El 30 de noviembre de 1803, Estados Unidos compró Luisiana a Napoleón por 15 millones de dólares. Thomas Jefferson decidió enviar a los aventureros Meriwether Lewis y William Clark para que exploraran aquel inmenso territorio desconocido. La expedición de Lewis y Clark (de 1804 a 1806) fue la primera expedición americana que atravesó los Estados Unidos de Este a Oeste hasta la costa pacífica.
Lewis & Clark incluye un doble uso de las cartas. Para ser activadas, deben combinarse dos cartas, dejando una de ellas deshabilitada por un tiempo, por lo que los jugadores se enfrentan constantemente al dilema de jugar la carta o sacrificarla para activar otra. Durante la partida, cada jugador ampliará su mano con nuevas cartas de personaje, construyendo una tripulación que le dará más opciones pero que tendrá que optimizar para que la expedición no sufra retrasos.